El hemangioma infantil o simplemente hemangioma (H), es un tumor verdadero, originado a partir de un desorden en la proliferación endotelial, que presenta un comportamiento biológico único: crece rápidamente, involuciona lentamente y nunca recurre.
El H está compuesto de una mezcla de células endoteliales (CD31+), pericitos (SMA+), células dendríticas (factor XIIIa+), y células mastoideas.
En su ciclo vital, presenta 3 fases contiguas características: proliferación (0-1 año), involución (1-7 años), e involucionado (luego de los 7 años) (1).
La fase de proliferación dura aproximadamente un año, y se caracteriza por un rápido crecimiento del tumor, por hiperplasia endotelial y del estroma, estimulada por distintos factores angiogénicos (2). Durante la misma, el H aumenta de tamaño y acentúa su coloración.En algunos pacientes se aprecian dos ciclos de crecimiento: uno desde el nacimiento hasta los 2 meses, y otro entre los 4 y los 6 meses (2). No obstante, es extremadamente difícil predecir la duración del período de crecimiento de un H en particular, y un pequeño porcentaje de los mismos (principalmente los profundos) puede crecer hasta los 18-24 meses (3).
A partir de los 6 a12 meses de vida, el H suele estabilizar su crecimiento (período de quiescencia), para luego comenzar a involucionar lentamente a partir de los 12 a 18 meses, proceso durante el cual la apoptosis predomina sobre la mitosis (4). La lesión disminuye progresivamente de tamaño, se torna más blanda, adquiere un tinte pálido en el centro, y va cambiando la coloración roja intensa a un tono azulado, parduzco o grisáceo.El proceso se inicia característicamente por el centro y se extiende hacia la periferia. Estos cambios no son clínicamente evidentes en los hemangiomas profundos, aunque la evolución es similar (podrían aparecer menos azulados y menos calientes). El tiempo de regresión es variable, pudiendo ser rápido (3-4 años) o lento (hasta los 10-15 años). Se estima que el porcentaje de hemangiomas que sufren involución varía a un ritmo de 10 % por año; de esta manera el 50% de los hemangiomas han sufrido involución para los 5 años, el 70% para los 7 años y el 90% para los 9 años; persistiendo en el resto (principalmente en nariz y labio superior) (5-8). Pero el término involución no es sinónimo de resolución total con piel normal.
En la fase de involucionado, la piel de la zona involucrada queda restaurada a su normalidad solo en el 40% de los niños afectados (9), quedando en el resto una cicatriz, piel redundante o atrófica, un residuo fibroadiposo, o decoloración amarillenta, que eventualmente requerirán reparación quirúrgica; o telangiectasias que podrán ser satisfactoriamente tratadas con láser de tinte pulsado (5-9).
A pesar de la creencia generalizada de que los hemangiomas desaparecen completamente sin dejar marca, la mayoría involucionan pero dejando algún tipo de marca, ya sea cicatriz, residuo fibroadiposo o telangiectasias. En general los hemangiomas cutáneos (superficiales) dejan atrofia epidérmica y telangiectasias, los subcutáneos (profundos) un tejido fibroadiposo, y los combinados una mezcla de ambos. Teniendo en cuenta que solo la mitad de las lesiones involucionan a los 6 años, y que solo un 40% lo hace de una manera aceptable, el 60% de los hemangiomas podría requerir una corrección quirúrgica (9).
Estos tres estadios en el ciclo vital de los hemangiomas han sido documentados mediante microscopía óptica y electrónica, y mediante técnicas inmunohistoquímicas (10). Los estudios histoquímicos muestran diferencias biológicas entre los hemangiomas, otros tumores vasculares y las malformaciones vasculares; una proteína transportadora de glucosa (GLUT-1) intensamente inmunoreactiva, exclusiva de los hemangiomas en cualquier fase de su ciclo vital, constituye un excelente marcador de los mismos (11). Otros marcadores inmunoreactivos de los hemangiomas son FcyRII, merosin, y antígeno Lewis Y (12, 13, 14).
Patogenia
A pesar de su alta incidencia, pocos son los conocimientos que se tienen sobre su patogenia. El concepto sobre la angiogénesis dependencia de cualquier tumor, podría proporcionar luces sobre la misma (15).
El H es un tumor de estirpe endotelial, y por lo tanto representa un modelo de angiogénesis, término que hace referencia al desarrollo de nuevos vasos desde una vasculatura preexistente.
El mecanismo que determina la aparición de un H es desconocido. Aunque ha sido postulado un origen viral, esto nunca fue confirmado (16-20); y lo más probable es que el inicio de la hemangiogénesis involucre una alteración genética. Actualmente existe evidencia acumulada que sugiere que el H es causado por mutaciones somáticas en una única célula endotelial progenitora, con expansión clonal subsiguiente (21, 22).
El tejido de origen de estos progenitores endoteliales permanece incierto. Algunos estudios sugieren que una población de angioblastos residentes, detenida en etapa temprana del desarrollo vascular, daría origen a estas células endoteliales (23). Una segunda teoría sostiene que las mismas derivarían de una población de precursores endoteliales distantes, transportados hacia un microambiente propicio por canales vasculares existentes (24, 25). Las fuentes potenciales de estas células incluyen médula ósea y placenta. Un pequeño nido embólico de células endoteliales placentarias, podría llegar a los tejidos fetales, a través del circuito de derecha a izquierda de la circulación fetal. Esto explicaría la elevada incidencia de hemangiomas (10 veces mayor) en niños de mujeresa las que se les ha efectuado una biopsia de vellosidad coriónica (26), y la gran cantidad deantígenos y transcriptores (GLUTl, LeY, Fc_RII, merosin) que comparten la microvasculatura de los hemangiomas y la microvasculatura placentaria (11, 14, 27). También podría ocurrir una desviación del endotelio residente hacia un fenotipo placentario de vasos fetales.
Epidemiología
El H es el tumor más común de la infancia (2), con una incidencia perinatal de 1 a 2.6%, cifra que aumenta durante el primer año de vida (28). Hasta un 30% de recién nacidos pretérminos con peso menor a 1000 grs. pueden presentar Hs (24). Predominan en el sexo femenino, en una relación de 3:1 a 5:1; y esta relación tiende a aumentar en niños con hemangiomas problemáticos (29-31) o en hemangiomas asociados a otras anomalías estructurales (32). Son más frecuentes en recién nacidos de raza blanca (5-7).
Aunque no es una enfermedad hereditaria, ni existe una clara predisposición genética (21, 33), el 10% de los niños afectados presenta una historia familiar (22, 34).
Rasgos clínicos
La mayoría de los hemangiomas aparecen durante la primera o segunda semana de vida, y solo un 30% están presentes desde el nacimiento. Sin embargo, en el 30-50% de los niños afectados, existe en el momento del nacimiento alguna mínima lesión cutánea premonitoria, como una mácula rosada o azulada, o un punto pálido, o una lesión telangiectásica, o un parche púrpura equimótico, siendo en este momento imposible predecir su evolución. Los hemangiomas profundos pueden no ser notados hasta los 2 a 4 meses de vida.
Pueden localizarse en cualquier sitio de la superficie cutánea, pero son más frecuentes en cabeza y cuello (60%), tronco (25%) y extremidades (15%) (35). También pueden afectar órganos internos, más frecuentemente hígado, tracto gastrointestinal, pulmones y cerebro.Habitualmente se presentan como una lesión cutánea única, pero en un 20% de los casos, existe más de un H (en la mayoría entre 2 y 5). Cuando existen 5 o más hemangiomas, aumenta la posibilidad de presentar compromiso visceral extracutáneo asociado.
De acuerdo a su topografía se los clasifica en localizados (71%), segmentarios (18%), múltiples (3%) e indeterminados (8%) (36).
Se denomina hemangioma localizado al hemangioma que compromete una o dos regiones corporales, siendo en general de pequeño tamaño. Morfológicamente pueden presentarse como nódulos (superficiales, profundos y mixtos), o placas (delgadas de 1-2 mm.; gruesas de más de 2 mm.), o telangiectasias superficiales, o pápulas superficiales (figuras 1 a 4).
Figura 1. Hemangioma localizado tipo nódulo: A, superficial; B, profundo; C, mixto.
Se denomina hemangioma segmentario al hemangioma que compromete varios segmentos corporales. Puede tener distribución lineal y/o geográfica, y habitualmente presenta características clínicas de tipo placa. Es una lesión de mayor tamaño, a menudo unilateral y, generalmente delimitada en forma abrupta por la línea media, aunque hay excepciones (figura 5). Si el H afecta completamente la punta de la nariz, se considera segmentario más que localizado, porque corresponde al desarrollo embriológico de la placoda nasal. Los hemangiomas segmentarios tienen un riesgo mayor de complicarse, asociarse a otras anomalías congénitas (marcador sindrómico), comprometer funciones importantes, y/o amenazar la vida del paciente (3). El 83 % de las lesiones segmentarias son faciales, y muchas veces forman parte del síndrome PHACE.
Se habla de hemangiomas múltiples cuando existen 5 o más hemangiomas (auque algunos exigen un mínimo de 8 lesiones). Lahemangiomatosis benigna neonatales un cuadro caracterizado por la presencia de múltiples hemangiomas cutáneos, pequeños, superficiales,o superficiales y mixtos, sin compromiso visceral (figura 6).
La hemangiomatosis diseminada neonatal, es un cuadro poco frecuente, caracterizado por la presencia de múltiples hemangiomas superficiales, de escasos mm. a 1-2 cm., acompañados de hemangiomas viscerales (figura 7). Los órganos más afectados son hígado (64%), tubo digestivo, pulmones y sistema nervioso central. La muerte sobreviene en un 60-90% de los casos, y es secundaria a insuficiencia cardiaca congestiva por circuitos arteriovenosos; o a hemorragia masiva del tubo digestivo, pulmones o sistema nervioso central; o a coagulopatía por consumo. Todo niño con 5 o más hemangiomas debe ser monitoreado en búsqueda de compromiso visceral, mediante ecografía transfontanelar y abdominal, o mejor tomografía computada (TAC) o resonancia magnética (RM) de cerebro, tórax y región abdominopelviana. El paciente sintomático debe ser hospitalizado y tratado con corticoides por vía sistémica, reservándose la vincristina como droga de segunda línea.
Por último, se denomina hemangioma indeterminado al hemangioma que no puede ser englobado claramente ni como localizado ni como segmentario.
Según su profundidad respecto a la piel, los hemangiomas se clasifican en superficiales (50-60%), profundos (15%) y mixtos (25-35%) (figura 9).
- Superficiales (ex angioma capilar o en fresa): afectan la dermis superficial, clínicamente se presentan como un tumor rojo brillante, sobreelevado, de consistencia gomosa, y superficie lisa o discretamente lobulada.
- Profundos (ex angioma cavernoso): afectan la dermis reticular y el tejido celular subcutáneo, clínicamente suelen tener un color azulado y una consistencia gomosa.
- Mixtos: son una mezcla de lo anterior.
Figura 9. Variantes de hemangioma según su profundidad respecto a la piel. A, superficial. B, profundo. C, mixto.
A nivel del polo cefálico, los hemangiomas pueden ser localizados o segmentarios. Los primeros tienden a aparecer a lo largo de una línea que comienza en zona media de mejilla, pasa lateral a la ceja y la cubre hasta llegar a la glabela; desde ahí pasa a través del canto interno, punta nasal, colúmela, punto medio del labio superior y mitad lateral del labio inferior. A pesar de no existir una explicación para tal distribución, se aprecia una coincidencia con las líneas de fusión embrionaria. Las lesiones segmentarias, presentan una distribución metamérica, siguiendo las ramas del nervio trigémino.
En el cuadro 1 se resumen las principales características clínicas de los hemangiomas.
Asociaciones
La histórica asociaciónde los hemangiomas con una amplia variedad de síndromes, está relacionada con la confusión en la nomenclatura de las anomalías vasculares (37), y en la mayoría de los casos, la lesión subyacente no es un H, sino una verdadera malformación vascular (38). Sin embargo, en ciertas ocasiones, los hemangiomas pueden estar asociados con otras malformaciones.
El síndrome PHACE (39), acrónimo usado para designar los rasgos de este cuadro, es una combinación de malformación quística de Dandy-Walker u otra malformación de fosa posterior (P), (en general hidrocefalia o anomalías arteriales cerebrovasculares); hemangioma cervicofacial (H); anomalías arteriales (A), (principalmente aórticas: coartación, aneurisma y estenosis valvular congénita); defectos cardíacos (C), (defectos septales, estenosis pulmonar, y venas pulmonares anómalas); y alteraciones oculares (E),(atrofia del nervio óptico, catarata congénita y anomalías vasculares retinianas) (3).Otras anomalías posibles son la hendidura esternal y el rafe supraumbilical.
El rasgo constante del síndrome es el hemangioma, y en el 70% de los casos, sólo existe una anomalía asociada, la cual suele ser ipsilateral al hemangioma, siendo la malformación quística de Dandy-Walker la más frecuente de todas. El hemangioma cervicofacial es de tipo segmentario y extenso, y típicamente adquiere un desarrollo en placas (39, 40) (figura 11).
Más del 50% de estos pacientes presentan secuelas neurológicas, como convulsiones, retraso mental y migraña (41). Es llamativo el predominio en el sexo femenino (9/1), lo que sugiere un posible defecto ligado al cromosoma X. Se desconoce su mecanismo patogénico, pero se cree que el error embriológico se produciría al inicio de la gestación, lo que explicaría la coexistencia de anomalías en piel, corazón y sistema nervioso central.
El compromiso facial puede ser dividido en 4 segmentos (3):
-Segmento 1 fronto-temporal
-Segmento 2 maxilar: compromete región media y lateral de mejilla, y respeta región preauricular,
surco nasolabial y filtro.
-Segmento 3 mandibular: compromete región preauricular, parótida y mandíbula.
-Segmento 4 frontonasal: compromete porción media del cuero cabelludo, porción media de la frente, puente, punta y alas de la nariz, colúmela y filtro.
Estos patrones no corresponden ni con los dermatomas, ni con las líneas de Blaschko, y concuerdan mejor con las prominencias embriológicas faciales, particularmente los segmentos 2 y 3, que recuerdan la prominencia maxilar y mandibular respectivamente, por lo que se piensa que los hemangiomas segmentarios emergen de defectos del desarrollo neuroectodérmico.
En la actualidad se supone que este síndrome, puede ser tan frecuente como el de Sturge-Weber. Si el hemangioma es de localización frontonasal, el mayor riesgo es que presente anomalías estructurales cerebrales y anomalías cerebrovasculares; y si asienta en el segmento mandibular, el riesgo de compromiso cerebral es bajo, y el de compromiso de vía aérea y cardíaco es alto.
Los pacientes con sospecha de síndrome PHACE deben ser sometidos a resonancia y angioresonancia de cabeza y cuello, examen ocular, y ecocardiografía.
Los hemangiomas del cuero cabelludo pueden destruir los folículos pilosos dejando áreas alopécicas.
Los hemangiomas, a diferencia de algunas malformaciones vasculares, raramente causan alteraciones esqueléticas en forma de hipertrofia. Únicamente los grandes hemangiomas metaméricos faciales pueden asociarse a veces a alteraciones cartilaginosas por efecto de masa sobre la nariz, oreja o mandíbula; o a sobrecrecimiento óseo por aumento del flujo sanguíneo.
Sesenta y cinco por ciento de pacientes con hemangiomas en la región cervicofacial de distribución “en barba” (incluyendo barbilla, mandíbula, y áreas preauriculares), se asocian a hemangiomas de la vía aérea (42), la mayoría de los cuales se localizan en la región glótica o subglótica, aunque pueden ser segmentarios o difusos. Estos pacientes deben ser monitoreados muy de cerca, y eventualmente tratados si coexiste compromiso respiratorio. Las lesiones localizadas pueden ser tratadas con terapia láser, corticoides intralesionales, o exéresis quirúrgica. Los hemangiomas segmentarios deberán ser tratados con corticoides sistémicos o vincristina. La traqueostomía queda reservada para pacientes en quienes fracasa el tratamiento médico.
El H lumbosacro, al igual que otras lesiones ectodérmicas de la zona, puede ser un marcador de lesiones espinales ocultas subyacentes (lipomeningocele, médula anclada y diastematomelia), las que habrá que descartar con estudios por imágenes (radiografía y ecografía, o mejor resonancia) (43, 44). Existen casos publicados de asociación de H pélvico o perineal con anomalías ano-rectales o urogenitales (45-48).
Diagnóstico diferencial
El H presenta características clínicas tan específicas que en general su diagnóstico es sencillo y no plantea problemas.
En el diagnóstico diferencial de un H y de cualquier otra lesión vascular, dos máximas se deberán tener en cuenta: “No todos los Hs lucen como frutillas” y “No todas las lesiones tipo frutilla son Hs”.
El H deberá ser diferenciado de otros tumores vasculares y no vasculares (miofibromas, rabdomiosarcomas, fibrosarcoma y neuroblastomas) y de las malformaciones vasculares (cuadro 2).
Los antecedentes, el examen físico, los estudios de diagnóstico por imágenes y eventualmente la biopsia, ayudaran en el diagnóstico diferencial. Por otra parte, en la actualidad existe un marcador específico de los hemangiomas, el Glut-1 (isoforma I de la proteína transportadora de glucosa), que se expresa fuertemente en el endotelio de sus vasos constitutivos (Glut-1 positivos), pero que está ausente en otros tumores vasculares (hemangioma congénito, granuloma piógeno, hemangioendotelioma) y en las malformaciones vasculares (11).
Algunos hemangiomas pueden simular el enrojecimiento de una malformación arteriovenosa silenciosa. Los hemangiomas localizados en la línea media facial deberán diferenciarse del meningocele, encefalocele, quiste dermoide, teratoma y glioma nasal. Este último, es una lesión congénita, compuesta de tejido cerebral extracraneal y meninges, que habitualmente emerge en la región glabelar, como un nódulo eritematoso grisáceo.
El hemangioma congénito (HC) es un hemangioma que cumple su fase de proliferación durante la etapa intrauterina, y se presenta totalmente desarrollado al momento del nacimiento, es decir completa la fase de crecimiento durante la vida prenatal, sin tener una fase proliferativa postnatal (49). Se han detectado HCs mediante ecografía, desde la duodécima semana de gestación (50).
Estos tumores vasculares congénitos tienen una morfología variable, pero existen algunas figuras comunes, como su forma circular de varios centímetros de diámetro, su apariencia tumoral o de placa elevada, su color rojo azulado o violáceo, con múltiples telangiectasias finas o gruesas en su superficie, a menudo un anillo pálido en la periferia, y a veces una ulceración o nodularidad central, o una cicatriz lineal (51). A pesar que pueden afectar cualquier superficie cutánea, son más frecuentes en las extremidades (figura 12).
De acuerdo a su evolución se reconocen dos tipos de HC; el RICH (rapidly involuting congenital hemangioma) y el NICH (noninvoluting congenital hemangioma). Ambas variantes tienen muchas similitudes con los Hs. El RICH es un HC que involuciona rápidamente, pudiendo incluso comenzar su involución a nivel intrauterino (50), y en general sufre regresión completa para los 12-14 meses; el NICH es un HC que no tiende a involucionar, y crece al compás del niño, resultando difícil de diferenciar clínicamente de una malformación vascular.
Puede ser necesario realizar una resonancia magnética para determinar su extensión, y una biopsia para diferenciarlo de otros tumores congénitos como el angioma en penacho, rabdomiosarcoma, fibrosarcoma, hemangiopericitoma, miofibromatosis infantil y neuroblastoma.
En general no requieren ningún tratamiento, salvo alguna corrección quirúrgica similar a la efectuada en los hemangiomas comunes, esto es exéresis del resto tumoral o cicatrizal en caso de Hs tipo RICH, o de todo el tumor en caso de Hs tipo NICH, en este caso sin riesgo de recurrencia, a diferencia de las MAV (51,52).
El H también puede ser confundido con un granuloma piógeno o botriomicoma, aunque este último raramente aparece antes de los 6 meses de vida (promedio de edad de aparición: 6.7 años) (53). Se presenta como una pequeña tumoración, sésil o pediculada, de pocos mm. a 1-2 cm., generalmente única, de superficie lisa, color rojo brillante y aspecto húmedo, que emerge rápidamente desde piel sana o desde una malformación capilar previa; y tiende a sangrar en forma recurrente (figura 13). Se localiza preferentemente en cara, cuello y manos. Con el tiempo se oscurece y se cubre de costras. No tiene tendencia a la regresión espontánea. Puede ser tratado con éxito medianteelectrocoagulación, curetaje, láser pulsado, criocirugía o cirugía (53, 54). En algunos casos se observa satelitosis.
En el cuadro 3 se resumen las principales diferencias entre hemangiomas y malformaciones vasculares.
Complicaciones locales
La ulceración es la complicación local mas frecuente en un hemangioma, y ocurre en un 16% de los casos (55).
La ulceración, en etapa aguda puede producir dolor muy intenso, infección y anemia; y posteriormente cicatrización y desfiguración, por lo que siempre requiere algún tipo de tratamiento. El tratamiento, en general es una combinación de analgésicos por vía oral (si hay dolor), antibióticos tópicos o sistémicos, y apósitos que promueven la cicatrización y alivian el dolor (duoderm*, comfeel*, Platsul A*, kaltostat*, etc.). Existen productos novedosos como imiquimod crema al 5% (Aldara*) que induce la síntesis local de interferon promoviendo la cicatrización de la lesión; y Beclapermin en gel (Regranex*) queestimula la migración de células al sitio de la herida y promueve la curación (56, 57).
La exéresis quirúrgica de un hemangioma ulcerado a menudo proporciona un alivio rápido y efectivo del dolor y del sangrado, y en áreas como el cuero cabelludo y el cuello, puede lograr un excelente resultado estético (50).
Factores predictores de complicación y/o necesidad de tratamiento
Un estudio sobre 1058 niños con hemangiomas determinó que el tamaño, la localización y principalmente el subtipo morfológico, fueron los factores predictores más importantes de complicación y/o necesidad de tratamiento (55).
El tamaño medio de los hemangiomas que experimentaron cualquier tipo de complicación fue de 37.3 cm2 (95% en un rango entre 30.36 y 44.2 cm2), comparado con 19.1 cm2 para los hemangiomas que no sufrieron complicaciones (95% en un rango entre 14.4 y 23.9 cm2).
Los hemangiomas que recibieron tratamiento de cualquier tipo (incluyendo cuidados de la herida, terapia sistémica, láser, o cirugía) tuvieron un tamaño medio de 30.4 cm2, 11.1 cm2 más grande que aquéllos que no recibieron tratamiento.
La tasa de complicación y/o necesidad de tratamiento varió según la situación del hemangioma. Los hemangiomas perineales tuvieron la proporción más alta de complicaciones (52%), lo que refleja su propensión a la ulceración; en tanto que los hemangiomas faciales fueron los que tuvieron mayor necesidad de tratamiento (43%), una proporción significativamente superior a los hemangiomas de otras localizaciones. Este hallazgo no es sorprendente, dado el mayor riesgo de compromiso de estructuras importantes (ojo, nariz, boca y oídos), o de producir una severa deformidad cosmética.
El tercer y más importante factor predictor de complicación y/o necesidad de tratamiento fue el subtipo morfológico. Los hemangiomas segmentarios tuvieron 11 veces más probabilidades de sufrir complicaciones y/o de necesitar tratamiento que los otros subtipos morfológicos de hemangiomas (figura 15).
Conducta
La mayoría de los hemangiomas se resuelven espontáneamente en un período variable de tiempo, y no requieren estudios ni otro tratamiento que educación y asesoramiento familiar, exámenes pediátricos seriados y documentación fotográfica.
Los niños con diagnóstico dudoso, hemangiomas múltiples, hemangiomas que comprometen la vida del paciente por insuficiencia cardiaca, hemorragia masiva o coagulopatía por consumo; hemangiomas que causan compromiso respiratorio o hemorragia digestiva, hemangiomas localizados en áreas problemáticas que ocluyen orificios naturales o comprometen funciones importantes (respiración, alimentación, visión, audición), hemangiomas de crecimiento rápido que ocasionan destrucción tisular y desfiguración cosmética; y hemangiomas complicados, son los que requerirán un examen clínico cuidadoso, y eventualmente estudios por imágenes y manejo multidisciplinario (cuadro 4).
Cuadro 4. Algoritmo de manejo inicial de hemangiomas
Estudios por imagenes
La ecografía complementada con el eco-Doppler constituye el primer estudio por imágenes a solicitar en la investigación de un hemangioma, quedando reservada la RM para aquellos casos en los que se quiere determinar su extensión, y/o su compromiso de estructuras profundas, y/o su asociación con otras patologías, y/o se quiere diferenciar de otras anomalías vasculares (58, 59). La ecografía también es muy útil para monitorear la respuesta farmacológica de un H, particularmente la de los intrahepáticos.
En el examen ultrasonográfico, el H se presenta como una masa localizada, densa, heterogénea, ecogénica o hipoecoica (dependiendo de la cantidad de vasos sanguíneos y matriz), con espacios quísticos y sinusoidales muy pequeños. En el examen Doppler, la lesión se presenta muy vascularizada, con flujo rápido, resistencia arterial disminuida y flujo venoso aumentado. El H profundo comparte las mismas características, pero es más heterogéneo, alternando áreas ecogénicas y anecoicas. La ecográfica es útil en diferenciar un hemangioma profundo de una malformación venosa; el primero muestra resistencia arterial disminuida, flujo venoso aumentado y presencia de tejido blando (59, 60). Mucho más difícil resulta diferenciar un H de una malformación arteriovenosa, ya que ambos son lesiones de alto flujo.
La RM es el estudio ideal para evaluar cualquier tipo de lesión vascular, por su excelente definición de partes blandas, óseas y vasculares. El H se presenta como una masa lobulada, de densidad intermedia en secuencias T1, moderadamente hiperintensa en secuencias T2, y con refuerzo luego de la inyección de gadolinio.
Tratamiento
Existe un largo debate sobre cuando intervenir un H. En un extremo del espectro, están los hemangiomas pequeños y asintomáticos, que no requieren ningún tratamiento, y se les debe permitir cumplir su ciclo vital, ya que la mayoría involucionará dejando poca o ninguna evidencia. En el otro extremo del espectro están los hemangiomas capaces de producir, en su evolución natural, serias complicaciones, por lo que deben ser tratados imperiosamente. El debate se presenta con los hemangiomas que se encuentran en el medio del espectro (61). En tales casos, la opinión de los padres, influenciada por los posibles problemas psicosociales que le puede acarrear al niño, es un elemento valioso a tener en cuenta.
El consenso indica que el tratamiento de los hemangiomas está indicado en lesiones complicadas, sintomáticas o residuales. Los parámetros utilizados para decidir el tratamiento son: (1) el tamaño y la localización de la lesión, (2) la presencia o no de complicaciones, (3) la edad del paciente, y (4) la etapa biológica del hemangioma.
Sea cual sea la indicación de tratamiento, este es mejor ejecutado dentro de un equipo multidisciplinario, donde las estrategias de tratamiento son planeadas en base a cada paciente
Durante la fase de crecimiento rápido, aproximadamente un 10-20% de Hs requieren algún tipo de tratamiento (62), porque comprometen la vida del paciente por insuficiencia cardiaca, hemorragia masiva o coagulopatía por consumo; o porque causan compromiso respiratorio o hemorragia digestiva; o porque ocluyen orificios naturales o comprometen funciones importantes (respiración, alimentación, visión, audición); o porque presentan un crecimiento rápido que ocasiona destrucción tisular y desfiguración cosmética; o porque sufren complicaciones locales (ulceración, infección, sangrado y dolor).
Clásicamente los corticoides constituyen la primera línea de tratamiento farmacológico de estas lesiones, aunque en el futuro inmediato el propanolol podría desplazar a estas drogas.
Los corticoides tópicos de alta potencia como el propionato de clobetasol al 0.05%, aplicado dos veces por día, ha mostrado cierto éxito en lesiones localizadas y pequeñas (63). Estas aplicaciones tópicas podrían acelerar la fase de involución y son particularmente útiles en hemangiomas problemáticos de región cervicofacial. Aunque puede existir cierta absorción sistémica, su uso no se asocia a inhibición significativa del eje adreno-hipofisario, como si sucede con los corticoides sistémicos.
La corticoides intralesionales están indicados en hemangiomas pequeños y localizados en áreas problemáticas (párpado, punta de nariz, mejilla o labio), ya sea porque dificultan o impiden la visión, o distorsionan estructuras faciales, o sufren ulceración. El objetivo es minimizar la lesión. Algunos los usan bajo anestesia general, y otros realizan el procedimiento en forma ambulatoria con un anestésico tópico (3). Un corticoide de acción prolongada, como pe el acetonida de triamcinolona en una dosis de 3-5 mg/kg, puede ser combinado con un corticoide de acción corta, como pe el acetato de cortisona o el acetato de betametasona, en un volumen total que generalmente no excede los 2.5 ml. El procedimiento se repite cada 4 a 6 semanas, en un número de 2 a 3 veces. La dosis y el volumen son individualizados acorde al tamaño de la lesión. Se utiliza una aguja 26-30 gauge; las inyecciones son hechas directamente sobre el hemangioma en direcciones diferentes, a través del mismo sitio de punción; y luego se aplica presión directa por 2 a 10 minutos para prevenir sangrado. Existe un 70-90% de respuesta a este tratamiento (3), sin embargo en su indicación más difundida, para el tratamiento de los hemangiomas periorbitarios, su uso está muy limitado, ya que uno de los riesgos del procedimiento, es la embolización y trombosis de la arteria retiniana, con ceguera subsiguiente. Para disminuir tal riesgo, se puede realizar simultáneamente retinoscopia, para evidenciar signos tempranos de interrupción del flujo retiniano.
Los corticoides sistémicos por vía oral constituyen la primera línea de tratamiento para tratar hemangiomas que comprometen la vida del paciente por insuficiencia cardiaca, hemorragia masiva o coagulopatía por consumo; o que causan compromiso respiratorio o hemorragia digestiva; o que ocluyen orificios naturales o comprometen funciones importantes (respiración, alimentación, visión, audición); o que presentan un crecimiento rápido que ocasiona destrucción tisular y desfiguración cosmética. Se asocian a un porcentaje de éxito de 70-90% (64, 65). No se conoce bien su mecanismo de acción, pero se cree que ejercen efecto antiangiogénico, que disminuye la proliferación endotelial y precipita la apoptosis celular. Dado que no existen trabajos prospectivos randomizados que investiguen dosis o eficacia, las dosis se basan en trabajos retrospectivos. La recomendación general es comenzar con 2 a 5 mg/kg/día de prednisona como dosis única por la mañana, y continuar con este régimen por dos semanas. Si la respuesta fue positiva, esta dosis alta se mantiene por 4 a 6 semanas, y luego se disminuye gradualmente durante 4 a 6 meses. Para situaciones de urgencia, como la obstrucción de la vía aérea, sobrecarga cardiaca, obstrucción visual o sangrado digestivo intenso, una dosis equivalente de corticoides endovenosos puede producir una rápida involución en un H sensible. La duración del tratamiento dependerá de la respuesta al mismo y de la duración del período de proliferación, pero en términos generales, éste se mantiene hasta el inicio de la fase de involución, y su disminución y suspensión deberán ser graduales, para evitar las complicaciones asociadas a la interrupción brusca del tratamiento. La ranitidina se asocia para prevenir gastritis; y algunos usan la asociación trimetroprima / sulfametoxasol para prevenir infección por neumocistis carini. Los posibles efectos adversos de corto plazo incluyen irritabilidad, gastritis, disminución de la curva de ganancia pondoestatural, infección no sistémica por hongos, apariencia cushingoidea y supresión del eje hipotalámico-hipofisario. En un trabajo de evaluación de 62 pacientes con hemangiomas problemáticos tratados con corticoides sistémicos (66) se observó : (1) facies cushingoide en el 71%; (2) disminución de la curva de crecimiento estatural en el 35% y de la curva ponderal en el 42% (con crecimiento tipo catch-up en la mayoría de los pacientes, luego de la suspensión del tratamiento); (3) cambios en la personalidad en el 21%, (4) irritación gástrica en el 21% , (5) infección por hongos en el 6%; y (6) miopatia reversible en 1 paciente. Otros efectos adversos encontrados fueron inmunosupresion, hipertension, supresión transitoria del eje hipotalamo-hipofiso-adrenal, hiperglicemia, cambios oftalmológicos, miositis, osteoporosis, cardiomiopatia, y cambios neurologicos. Los pacientes sometidos a terapia con corticoides deben ser monitoreados muy de cerca (curva pondoestatural, presión arterial, desarrollo neurológico, etc.), y no deben administrarse vacunas a virus vivos a estos pacientes. Si ocurre exposición a varicela debe considerarse la aplicación de inmunoglobulina VZIG. Los pacientes deben ser controlados en caso de fiebre alta, y se deberá aumentar la dosis durante episodios de stress relacionados con enfermedades o cirugía. Aproximadamente un 30% de Hs muestran involución acelerada, un 40% muestran estabilización del crecimiento y el 30% restante no responde (67). Los signos de respuesta favorable aparecen entre pocos días a una semana después de iniciado el tratamiento, e incluyen una detención del crecimiento o un crecimiento más lento, empalidecimiento y ablandamiento del hemangioma. La falta de respuesta depende del uso de dosis inadecuadas, del incumplimiento del tratamiento o de una errónea selección del paciente (68).
El interferon alfa (69-71) y la vincristina (72, 73) son los agentes de segunda línea en el tratamiento de estas lesiones. Sin embrago, en la actualidad se prefiere a la vincristina, dados los posibles efectos colaterales del interferon.
La quimioterapia con vincristina es una opción para pacientes que no respondieron o no toleraron el tratamiento con corticoides. La vincristina en las células tumorales in vitro inhibe la mitosis e induce apoptosis celular. Como efectos adversos puede producir neuropatía periférica, constipación, dolor mandibular, irritabilidad, desequilibrios electrolíticos, y problemas neurológicos. Dado que si se extravasa puede producir ampollas, de preferencia se administra por vía venosa central. En un estudio retrospectivo (74) la vincristina fue iniciada a una edad promedio de 8 meses, continuada por un tiempo medio de 6 meses, y presentó un tiempo promedio para responder de 3 semanas; nueve de 10 pacientes respondieron y un paciente presentó una respuesta parcial. Otro estudio arrojó un resultado similar (75).
El interferon, como droga de último recurso, es un agente antiangiogénico que disminuye la proliferación endotelial mediante subregulación del factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF). Varios estudios han demostrado la eficacia del interferon alpha-2a y 2b, mostrando una regresión completa en el 40-50% de los pacientes tratados, con dosis entre 1 y 3 millones de Unidades/m2 por día por vía subcutánea (76, 77). Sin embargo esta droga no se encuentra exenta de riesgos, pudiendo producir fiebre, elevación reversible de las transaminasas hepáticas, neutropenia transitoria, anemia, alteraciones de la función tiroidea y neurotoxicidad en el 5-30% de los pacientes que puede resultar en diplegía espástica u otros disturbios motores, en algunos casos permanente (78). De esta forma el paciente debe ser controlado neurológicamente antes del inicio del tratamiento, y luego en forma mensual, y se deberán realizar controles de laboratorio dos veces por mes (3).
La embolización puede estar indicada en Hs hepáticos que causen insuficiencia cardiaca congestiva y no respondan suficientemente bien a la terapia farmacológica. Más raramente se utiliza esta modalidad terapéutica para ocluir arterias aferentes en niños con tumores vasculares complicados (28).
La terapia láser para hemangiomas es motivo de controversia. Un trabajo prospectivo y randomisado no observó diferencias significativas en la evolución de los hemangiomas en pacientes tratados con láser respecto a pacientes no tratados (79). Más aún, los autores observaron mayor incidencia de atrofia de piel e hipopigmenatción en el grupo tratado con láser; y la única mejoría objetiva fue una más rápida atenuación del color rojo intenso de los hemangiomas. Las dos indicaciones bien aceptadas son la obliteración de telangiectasias persistentes en la fase involucionado, y la eliminación de Hs subglóticos unilaterales. Otros extienden su indicación, a Hs ulcerados para reducir el dolor (80-83).
La exéresis quirúrgica de un H puede estar indicada en cualquier estadio de su ciclo vital.
Durante la fase de proliferación, la cirugía puede estar indicada en Hs dolorosos, ulcerados o sangrantes de evolución tórpida; o en aquellos localizados en zonas problemáticas, que no respondan al tratamiento con corticoides, y comprometan funciones importantes, como visión y respiración; o en Hs gastrointestinales focales o multifocales, que no respondan adecuadamente a la terapia farmacológica. La biopsia de un H solo está indicada en casos dudosos, cuando exista sospecha de malignidad.
Durante la fase de involución, los niños con lesiones residuales serán reevaluados, antes del ingreso escolar, para decidir o no alguna terapéutica quirúrgica. La cirugía puede estar indicada si resulta obvio que la resección será inevitable, si la cicatriz será similar a la que dejaría uno operado en fase de involucionado, o si la cicatriz es fácilmente ocultable.
Aunque la literatura médica más vieja ha dado énfasis a la naturaleza benigna de los hemangiomas (excepto aquéllos que causan morbilidades médicas específicas), ha habido un reconocimiento creciente que las cicatrices y la desfiguración son morbilidades reales e importantes que pueden alterar la vida. Este potencial es más grande en los hemangioma faciales que, por razones desconocidas, es un sitio anatómico desproporcionadamente afectado (41% en un estudio) (55).
La cirugía precoz en aquellos hemangiomas desfigurantes, en los cuales resulta difícil predecir el resultado final en caso de involución espontánea, es tema de controversia. En estos casos habrá que tener en cuenta la evolución más probable de la lesión, el posible grado de involución, y el deseo y las expectativas del niño y sus padres. Por ejemplo, los hemangiomas nasales en general requieren exéresis quirúrgica. En general son bien manejados en el comienzo con corticoides intralesionales, en caso de ser pequeños; y con corticoides orales, en caso de ser más grandes. La resección en etapas debe ser programada en edad preescolar, cuando el niño está comenzando a desarrollar una imagen definida de su cuerpo.
Durante la fase de involucionado, la cirugía está indicada en lesiones residuales con fines cosméticos. Es común la resección en etapas.
El tipo de abordaje es altamente dependiente del tamaño y de la localización del hemangioma. Aunque la resección en losange con cierre longitudinal es el abordaje tradicional para las lesiones localizadas, la longitud de la cicatriz remanente es un inconveniente importante. Una técnica muy útil para estas lesiones localizadas es exéresis circular y cierre con jareta (en bolsa de tabaco). Esta técnica puede ser usada en cualquier fase del hemangioma y tiene la particularidad de reducir las dimensiones transversal y longitudinal y convertir una gran lesión circular, en una cicatriz circular pequeña. Ninguna otra técnica resulta en una cicatriz tan pequeña. Dado que la piel normal y el tejido celular subcutáneoson relativamente laxos, es poco probable que esta técnica provoque una distorsión significativa de las estructuras adyacentes. Por otro lado, la cicatriz puede ser revisada y hecha más pequeña, o colocada en un pliegue de piel si es necesario.
Bibliografía
- Belov S. Classification of congenital vascular defects. Int Angiol 1990; 9:141-6.
- Mulliken JB, Young AE. Vascular birthmarks: hemangiomas and malformations. Philadelphia, WB Saunders; 1988.
- Adams D, Lucky A, Cervicofacial vascular anomalies. I. Hemangiomas and other benign vascular tumors. Seminars in Pediatric Surgery (2006) 15, 124-132.
- Razon MJ, Kraling BM, Mulliken JB, et al. Increased apoptosis coincides with onset of Involution in infantile hemangioma. Microcirculation 1998; 5(2–3):188–95.
- Fishman SJ, Mulliken JB. Vascular anomalies: a primer for pediatricians. Pediatr Clin North Am 1998;45:1455-77.
- Enjolras O, Mulliken JB. Vascular tumors and vascular malformations (new issues). Adv Dermatol 1997;13:375-423.
- Drolet B, Esterly N, Frieden IJ. Hemangiomas in children. N Engl J Med 1999;341:173-81.
- Bowers RE, Graham EA, Tomlinson KM. The natural history of the strawberry birthmark. Arch Dermatol 1960; 82:667–80.
- Waner M, Sue JY (eds). Hemangiomas and vascular malformations of the head and neck. New York: Wiley-Liss, 1999.
- Takahashi K, Mulliken JB, Kozakewich HPW, et al. Cellular markers that distinguish the phases of hemangioma during infancy and childhood. J Clin Invest 1994; 93:2357-64.
- North PE, Waner M, Mizeracki A, et al. GLUTI: a newly discovered immunohistochemical marker in juvenile hemangiomas. Hum Pathol 2000; 31:11-22.
- Mulliken JB, Enjoras O. Congenital hemangiomas and infantile hemangioma: missing links. J Am Acad Dermatol 2004;50:875-82.
- Leon-Villapalos J, Wolfe K, Kangesu L. GLUT -1: an extra diagnostic tool to differentiate between hemangiomas and vascular malformations. Br J Plast Surg 2005;58:348-52.
- North PE, Waner M, Mizeracki AM, et al. A unique microvascular phenotype shared by juvenile and human placenta. Arch Dermatol 2001;137:559-70.
- Folkman J, Mulliken JB, Ezekowitz RAB. Angiogenesis and hemangiomas. In: Oldham KT, Colombani PM, Foglio RP, editors. Surgery of infants and children: scientific principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 569-79.
- Dupin N, Enjolras O, Wassef M, et al. Lack of evidence of any association between HHV-8 and hemangioma of infancy. Ann Dermatol Venereol 1998; 125:98-9.
- Lyttle D J, Fraser KM, Fleming SB, et al. Homologs of vascular endothelial growth factor are encoded by the poxvirus off virus. J Virol 1994; 68:84-92.
- Softer D, Resnik-Roguel N, Eldor A, et al. Multifocal vascular tumors in fowl induced by a newly isolated retrovirus. Cancer Res 1990; 50:4787-93.
- Williams RL, Risan, W, Zerwes H-G, et al. Endothelioma cells expressing the polyoma middle T oncogene induce hemangiomas by host recruitment. Cell 1989; 57:1053-63.
- Eiekens S, Verbekken E, Vandeputte M, et al. A novel animal model for hemangiomas: inhibition of hemangioma development by the angiogenesis inhibitor TNP-470. Cancer Res 1999; 59:2376-83.
- Boye E, YuY, Paranya G, et al. Clonality and altered behavior of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest 2001; 107(6):745–52.
- Cheung DSM, Warman ML, Mulliken JB. Hemangioma in twins. Ann Plast Surg 1997; 38:269-274.
- Dadras SS, North PE, Bertoncini J, et al. Infantile hemangiomas are arrested in an early developmental vascular differentiation state. Mod Pathol 2004; 17:1068–79.
- Amir J, Metzker A, Krikler R, et al. Strawberry hemangioma in preterm infants. Pediatr Dermatol 1986; 3:331–2.
- Bree AF, Siegfried E, Sotelo-Avila C, et al. Infantile hemangiomas: speculation on placental trophoblastic origin. Arch Dermatol 2001; 137(5):573–7.
- Burton BK, Schulz CJ, Angle B, et al. An increased incidente of haemangiomas in infants born following chorionic villus sampling (CVS). Prenat Diagn 1995; 15:209-214.
- Barnes CM, Huang S, Kaipainen A, et al. Evidence by molecular profiling for a placental origin of infantile hemangioma.PNAS 2005 Dec 27; 102(52):19097-102.
- Christison-Lagay E, Fishman SJ. Vascular Anomalies. Surg Clin N Am 2006; 393–425.
- Enjolras O, Riché MC, Merland JJ, et al. Management of alarming hemangiomas in infancy: a review of 25 cases. Pediatrics 1990; 85:491-8.
- Enjolras O, Gelbert F. Superficial hemangiomas: associations and management. Pediatr Dermatol 1997; 14:174-9.
- Boon LM, MacDonald DM, Mulliken JB. Complications of systemic corticosteroid therapy for problematic hemangiomas. Plast Reconstr Surg 1999; 104:1616-23.
- Hidano A, Nakajima S. Earliest features of the strawberry mark in the newborn. Br J Dermatol 1972; 87:138-144.
- Marchuk DA. Pathogenesis of hemangioma. J Clin Invest 2001; 107(6):665–6.
- Walter JW, Blei F, Anderson JL, et al. DA: Genetic mapping of a novel familial form of infantile hemangioma. Am J Med Genet 1999; 82: 77-83.
- Finn MC, Glowacki J, Mulliken JB. Congenital vascular lesions: clinical application of a new classification. J Pediatr Surg 1983; 18:894-900.
- Chiller KG, Passaro D, Frieden IJ. Hemangiomas of infancy. Clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Arch Dermatol 2002; 138:1567-1576.
- Cuervo JL, Tonini S,Viola B,Joaquín W,Fainboim A,Eisele G,Galli E,Moreno M,Alvarado A,Simonelli D. Anomalías vasculares. Experiencia de un equipo multidisciplinario. Rev.Hosp.Niños(B.Aires) 2007;49(224):204-228.
- Burns AJ, Kaplan LC, Mulliken JB. Is there an association between hemangiomas and syndromes with dysmorphic features? Pediatrics 1991; 88:1257-67.
- Frieden IJ, Reese V, Cohen D. PHACE syndrome: the association of posterior fossa brain malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarcation of the aorta and cardiac defects and eye abnormalities. Arch Dermatol 1996;132:307–11.
- Reese V, Frieden IJ, Paller AS, et al. Association of facial hemangiomas with Dandy-Walker and other posterior fossa malformations. J Pediatr 1993;122:379-84.
- Burrows PE, Robertson RL, Mulliken JB, et al. Cerebral vasculopathy and neurologic sequelae in infants with cervicofacial hemangioma: report of eight patients. Radiology 1998;207:601-7.
- Orlow SJ, Isakoff MS, Blei F. Increased risk of symptomatic hemangiomas of the airway in association with cutaneous hemangiomas in a “beard” distribution. J Pediatr 1997;131:643-6.
- Goldberg NS, Hebert AA, Esterly NB. Sacral hemangiomas and multiple congenital abnormalities. Arch Dermatol 1986; 122:684–7.
- Albright AL, Gartner JC, Wiener ES. Lumbar cutaneous hemangiomas as indicators of tethered. Pediatrics Jun;83(6):977-80.
- Girard C, Bigorre M, Guillot B, et al. PELVIS Syndrome. Arch Dermatol. 2006 Jul; 142(7):884-8.
- Shaul DB, Monforte HL, Levitt MA, et al. Surgical management of perineal masses in patients with anorectal malformations. J Pediatr Surg. 2005 Jan; 40(1):188-91.
- Pelaez Mata DJ, Garcia Crespo JM, Fernandez Toral J. Anorectal and external genitalia malformation associated with perineal hemangioma. An Esp Pediatr. 2001 Oct; 55(4):342-4.
- Bouchard S, Yazbeck S, Lallier M. Perineal hemangioma, anorectal malformation, and genital anomaly: a new association? J Pediatr Surg. 1999 Jul; 34(7):1133-5.
- Boon LM, Enjolras O, Mulliken JB. Congenital hemangioma: evidence of accelerated involution. J Pediatr 1996; 128:329–35.
- Mulliken JB, Fishman SJ, Burrows PE. Vascular anomalies. Curr Probl Surg. 2000 Aug; 37(8):517-84.
- Mulliken JB, Enjolras O: Congenital hemangiomas and infantile hemangioma: Missing links. J Am Acad Dermatol 2004;50:875-82.
- Enjolras O, Mulliken JB, Boon LM, Wassef M, Kozakewich HPW, Burrows PE. Non-involuting congenital hemangioma: a rare cutaneous vascular anomaly. Plast Reconstr Surg 2001;107:1647-54.
- Patrice SJ, Wiss K, Mulliken JB. Pyogenic granuloma (lobular capillary hemangioma): a clinicopathologic of 178 cases. Pediatr Dermatol 1991; 8:267–76.
- Kirschner RE, Low DW. Treatment of pyogenic granuloma by shave excision and laser photocoagulation. Plast Reconstr Surg 1999; 104:1346-9.
- Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, Horii KA, Lucky AW, Mancini AJ, Metry DW, Newell B, Nopper AJ, Frieden IJ. Prospective study of infantile hemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment. Pediatrics. 2006 Sep;118(3):882-7
- Hazen PG, Carney JF, Engstrom CW, et al. Proliferating hemangioma of infancy: successful treatment with topical 5% imiquimod cream. Pediatr Dermatol 2005;22:254-6.
- Metz BJ, Rubenstein MC, Levy ML, et al. Response of ulcerated perineal hemangiomas of infancy to becaplermin gel, a recombinant human platelet-derived growth factor. Arch Dermatol 2004;140:867-70.
- Meyer JS, Hoffer FA, Barnes PD, et al. Biological classification of soft-tissue vascular anomalies: MR correlation. AJR Am J Roentgenol 1991; 157:559 – 64.
- Paltiel HJ, Burrows PE, Kozakewich HP, et al. Soft-tissue vascular anomalies: utility of US for diagnosis. Radiology 2000; 214:747-54.
- Dubois J, Patriquin HB, Garel L, et al. Soft tissue hemangiomas in infants and children: diagnosis using Doppler sonography. Am J Roentgenol 1998; 171:247-52.
- Management of hemangiomas [special symposium]. Pediatr Dermatol, 1997; 14:57-83.
- Enjolras O, Gelbert F. Superficial hemangiomas: associations and management. Pediatr Dermatol 1997; 14:174-9.
- Cruz OA, Zarnegar SR, Myers SE. Treatment of periocular capillary hemangioma with topical clobetasol propionate. Ophthalmology 1995; 102:2012-5.
- Bartoshesky LE, Bull M, Feingold M. Corticosteroid treatment of cutaneous hemangiomas: how effective? A report on 24 children. Clin Pediatr (Phila) 1978;17:625,629-38.
- Brown SH Jr, Neerhout RC, Fonkalsrud EW. Prednisone therapy in the management of large hemangiomas in infants and children. Surgery 1972;71:168-73.
- Boon LM, MacDonald DM, Mulliken JB. Complications of systemic corticosteroid therapy for problematic hemangioma. Plast Reconstr Surg 1999;104:1616-23.
- Enjolras O, Riché MC, Merland JJ, et al. Management of alarming hemangiomas in infancy: a review of 25 cases. Pediatrics 1990; 85:491-8.
- Cordisco MR. Lesiones vasculares en la infancia. Dermatol Pediatr Lat 2005; 3(2): 101-114.
- White CW, Wolf SJ, Korones DN, et al. Treatment of childhood angiomatous diseases with recombinant interferon alfa-2a. J Pediatr 1991; 118:59–66.
- Ezekowitz RAB, Mulliken JB, Folkman J. Interferon alpha-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy and childhood. N Engl J Med 1992; 326:1456–63.
- Grienwald JH, Burke DK, Bonthius DJ, et al. An update on the treatment of hemangiomas in children with interferon alpha-2a. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 125:21–7.
- Perez J, Pardo J, Gomez C. Vincristine: an effective treatment of corticoid-resistant lifethreatening infantile hemangiomas. Acta Oncol 2002; 41(2):197–9.
- Haisley-Royster C, Enjolras O, Frieden IJ, et al. Kasabach-Merritt phenomenon: a retrospective study of treatment with vincristine. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24(6):459–62.
- Enjolras O, Breviere GM, Roger G, et al. Vincristine treatment for function- and life-threatening infantile hemangioma. Arch Pediatr 2004;11:99-107.
- Adams DM, Orme L, Bowers D. Vincristine treatment of complicated hemangiomas. 14th International Workshop on Vascular Anomalies, Netherlands, June 2002.
- Ezekowitz RA, Mulliken JB, Folkman J. Interferon alfa-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy. N Engl J Med 1992;326:1456-63.
- Chang E, Boyd A, Nelson CC, et al. Successful treatment of infantile hemangiomas with interferon-alpha-2b. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:237-44.
- Barlow CF, Priebe CJ, Mulliken JB, et al. Spastic diplegia as a complication of interferon Alfa-2a treatment of hemangiomas of infancy. J Pediatr 1998;132:527-30.
- Batta K, Goodyear HM, Moss C, et al. Randomised controlled study of early pulsed dye laser treatment of uncomplicated childhood haemangiomas: results of a 1-year analysis. Lancet 2002;360:521-7.
- Sie KC, McGill T, Healy GB. Subglottic hemangioma: ten years’ experience with carbon dioxide laser. Ann Otol Rhinol Laryngol 1994; 103:167–72.
- Morelli JG,Tan OT,Weston WL.Treatment of ulcerated hemangiomas with the pulsed tunable dye laser. Am J Dis Child 1991; 145:1062.
- Berlien H, Muller G, Waldschmidt J. Lasers in pediatric surgery. Prog Pedatr Surg. 1990; 2:5-22.
Poetke M, Philip C, Berlien HP. Flashlamp-pumped pulsed dye laser for hemangiomas in infancy: treatment of superficial vs mixed hemangiomas. Arch Dermatol. 2000; 136:628-32.